Medicina Preventiva

Hasta la vista, LDL

Como-Bajar-El-Colesterol-Malo

11 de Julio 2017

Según un estudio, una sola inyección de un ácido ribonucleico corto elimina el colesterol LDL de la sangre. Es de destacar que todos los pacientes con valores elevados respondieron al tratamiento. El índice de éxito fue más elevado que el de la terapia habitual con estatinas.

Las estatinas se encuentran entre los medicamentos económicamente más exitosos de las últimas décadas, incluso considerando que no actúan de forma confiable en todos los pacientes con colesterol LDL elevado y además pueden causar algunos efectos secundarios graves.

El inclisirán, un fármaco bicomponente

Un grupo de científicos de la Charité de Berlín y del berlinés Instituto para la Investigación de la Salud, conjuntamente con colegas del Imperial College de Londres, participaron en un estudio de fase II con 501 pacientes de alto riesgo con niveles elevados de colesterol LDL. El blanco de la nueva terapia es la enzima PCSK-9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9).

PCSK-9 se encuentra sobre todo en el hígado, donde se une al receptor del colesterol LDL (Low-Density Lipoprotein) y lo degrada. De modo que la enzima evita que la célula reconozca el colesterol LDL y lo metabolice. Si el nivel de colesterol LDL en la sangre sube demasiado, existe riesgo de aterosclerosis, lo que a su vez puede conducir a un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

El fármaco denominado inclisirán está formado por dos componentes: un ácido ribonucleico corto de interferencia (siRNA, small interfering RNA) y una N-acetilgalactosamina triantenaria. En el núcleo de la célula hepática, el siARN se une con el ARN mensajero (mARN) del gen PCSK e impide que sea traducido en una proteína. Este proceso se conoce como ARN de interferencia.

El segundo componente, la N-acetilgalactosamina triantenaria, es una molécula compleja de carbohidrato que se une al receptor de asialoglicoproteína de los hepatocitos. Guía al siARN hasta el gen del regulador del colesterol PCSK9 en el hepatocito. A continuación, el siARN neutraliza el gen a nivel de mARN. Como debido a ello el inclisirán sólo actúa en el hígado, los cardiólogos pudieron reducir la concentración del fármaco.

Estructura del estudio de fase II

Se incluyeron pacientes con una concentración de LDL de al menos 70 mg/dl y una enfermedad cardiovascular aterosclerótica, o con una concentración de LDL de al menos 100 mg/dl sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Todos los pacientes habían recibido una terapia con estatinas en la máxima dosis posible durante al menos 30 días. Los pacientes fueron divididos aleatoriamente en ocho grupos diferentes: recibían o bien una única dosis de placebo o 200 mg, 300 mg o 500 mg de inclisirán el primer día del estudio. O bien recibían 2 dosis de un placebo, o 100 mg, 200 mg o 300 mg de inclisirán el primer día del estudio y el día 90. El inclisirán se administró por vía subcutánea.

Punto final primario: la concentración de LDL después de 180 días

El punto final primario del estudio fue la concentración de LDL después de 180 días. La reducción de la concentración de LDL fue dependiente de la dosis: hasta el 41,9% después de una sola dosis y hasta el 52,6% después de una dosis doble.

Los pacientes que recibieron una dosis de 300 mg de inclisirán el primer día del estudio y otra el día 90 fueron los que obtuvieron el mayor beneficio de la terapia. El día 180, un 48% de los pacientes con este régimen presentaban un valor de LDL menor a 50 mg/dl (1,3 mmol/l).

Todos los pacientes respondieron al inclisirán

Después de 240 días, los niveles de PCSK9 y colesterol LDL de todos los pacientes tratados con inclisirán eran significativamente más bajos que al inicio del estudio (P<0,001 para todas las dosis de inclisirán frente a placebo). “El hecho de que todos los pacientes sin excepción hayan respondido al tratamiento es particularmente notable. En una terapia con estatinas el índice de éxito es menor”, comentó los resultados del estudio el profesor Ulf Landmesser, de la Charité, en Berlín.

Acontecimientos adversos de gravedad se produjeron en el 11% de los pacientes tratados con inclisirán y 8% del grupo placebo. En 5% de los pacientes que recibieron inclisirán inyectado aparecieron reacciones cutáneas en el sitio de la inyección. Sin embargo, en este estudio los cardiólogos no observaron una activación del sistema inmune ni una pérdida de plaquetas, sucesos que pueden ocurrir con ciertas terapias de siARN a nivel de ARN. Hubo algunos pacientes con síntomas similares a la gripe, pero sin aumento de la proteína C reactiva.

“Para nosotros reviste de particular interés el efecto a largo plazo del tratamiento, que después de una sola dosis continuaba siendo apreciable incluso tras nueve meses”, dijo Landmesser. “El próximo paso consistirá en un gran programa de ensayos clínicos en el que continuaremos desarrollando la terapia aplicada a la prevención de infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares en pacientes de alto riesgo”, añadió.

¿Cómo es de compatible la terapia?

Ya en 2016, el estudio aleatorizado de fase 1 con 69 voluntarios sanos con un valor de LDL de al menos 100 mg/dl había mostrado que el inclisirán podía reducir el nivel de colesterol LDL por un período superior a los 180 días. En este estudio de compatibilidad, las dosis de hasta 300 mg fueron bien toleradas. Los efectos secundarios más comunes fueron tos, dolor musculoesquelético, nasofaringitis, cefaleas, dolor de espalda y diarrea. Tras una dosis de 500 mg, en un paciente se observó un aumento de las enzimas hepáticas. No se produjeron efectos adversos de mayor gravedad.

Anticuerpo ya homologado

Desde 2015 existen también dos anticuerpos monoclonales (evolocumab y alirocumab) para inhibir PCSK9. Ambos anticuerpos inhiben la degradación de los receptores de LDL (eso sí, en todo el organismo), promoviendo así la absorción hepática de colesterol LDL. Esto produce una disminución de la concentración de LDL en la sangre. Sin embargo, en comparación con la terapia de siARN los anticuerpos presentan un inconveniente importante: es preciso inyectarlos por vía subcutánea cada 2 a 4 semanas.

¿Para quién será esta costosa terapia?

“Por supuesto, con un estudio de tal longitud y dimensiones no se pueden investigar los efectos de un tratamiento con inclisirán a largo plazo”, escriben los cardiólogos. La terapia con estatinas, hace tiempo establecida y económica (debido a patentes caducadas), no será reemplazada por el tratamiento con inclisirán: el costo de la prometedora terapia con siARN será, según estimaciones de los desarrolladores, entre cinco y diez veces más elevado que el tratamiento con estatinas.

Sin embargo, si los efectos positivos del siARN bloqueador de PCSK9 se confirman en un futuro y a largo plazo, será preciso afrontar la cuestión de qué pacientes deberán recibir esta terapia relativamente costosa. ¿Directamente sólo los pacientes con intolerancia a la estatina? ¿O los pacientes con un riesgo particularmente alto de un evento cardiovascular? ¿O los pacientes en los que no se obtengan buenos niveles de colesterol LDL únicamente con estatinas?

Fuentes:

A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of PCSK9
Kevin Fitzgerald et al.; NEJM doi:10.1056/NEJMoa1609243; 2017

Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol
Kausik K. Ray et al.; NEJM, doi: 10.1056/NEJMoa1615758; 2017

http://news.doccheck.com/es/newsletter/4160/26857/?utm_source=DC-Newsletter&utm_medium=E-Mail&utm_campaign=Newsletter-ES-DocCheck+News-2017-07-10&user=bc08eafc5107485b6b757682b601da36&n=4160&d=28&chk=fe05db38159dc0760a8557bfbdf58670

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