Anticuerpos neutralizantes, nueva ‘bala’ anti-Covid-19
La transferencia de anticuerpos humanos sintéticos podría servir como profilaxis y terapia transitorias contra el coronavirus.
Para que el virus SARS-CoV-2 entre en las células humanas, la proteína S (Spike) de su envuelta, debe unirse a la proteína celular ACE2. El éxito de las vacunas depende de que se generen anticuerpos, también conocidos como inmunoglobulinas, capaces de unirse y bloquear al virus antes de que penetre en las células.
Sin embargo, “el corto tiempo de reacción a la pandemia hace que, mientras se logra una vacuna eficaz, métodos como el de la administración de anticuerpos neutralizantes generados fuera del organismo parezcan la mejor opción”, indica el inmunólogo Balbino Alarcón, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, en Madrid, dependiente del CSIC y de la Universidad Autónoma, cuyo equipo se ha centrado precisamente en el desarrollo ultrarrápido de este tipo de anticuerpos humanos sintéticos mediante el desarrollo de una nomenclatura de combinaciones de mutantes que se unan de la forma más adecuada a la proteína del SARS-CoV-2.
Combinaciones ganadoras
Se han generado ya los primeros anticuerpos neutralizantes. Uno de ellos, denominado H5L5, bloquea la entrada del virus en células humanas en un 30%, aunque “las distintas combinaciones de mutantes indican que el anticuerpo H5L3 es incluso más válido que el H5L5”, señala a DM el inmunólogo, cuyo equipo está obteniendo los anticuerpos con aproximaciones computacionales a través de las que se calculan los aminoácidos del anticuerpo humano original que habría que sustituir para que reconozca y neutralice al SARS-CoV-2.
Las inmunoglobulinas, base de las vacunas, son producidas en el laboratorio mediante predicciones teóricas que simulan la unión del anticuerpo a la proteína S del virus. Dado que se conoce la estructura molecular de un anticuerpo humano que neutraliza al SARS anterior, el de 2002, unido a la proteína S de este virus, así como la estructura S del coronavirus actual, y puesto que ambas solo difieren en unos pocos elementos, los denominados aminoácidos, ¿por qué no cambiar estos elementos distintos para que un anticuerpo contra SARS-CoV-1 pueda ahora neutralizar a SARS-CoV-2?, se pregunta Alarcón.
El proyecto se basa en su producción mediante dos estrategias diferentes: la modificación de un anticuerpo humano neutralizante del anterior virus SARS de 2002 (SARS-CoV-1) para convertirlo en otro que bloquee al SARS-CoV-2 actual y, además, generando de forma acelerada nuevos anticuerpos mediante la recreación de un centro germinal en placas de cultivo, es decir, fuera de personas o animales.
Opción profiláctica y terapéutica viable
Si la estrategia funciona, se probará en modelos animales y posteriores ensayos clínicos con pacientes, ya que se trata de una alternativa viable, sin efectos secundarios y de larga duración hasta lograr una vacuna eficaz.
Según Alarcón, el objetivo es disponer de un anticuerpo neutralizante terapéutico, que podría administrarse por vía endovenosa o por vía tópica intranasal o bucal que neutralizara el virus cuando entre en el organismo.
“De forma profiláctica y precoz podría ser útil para personal más expuesto, como el sanitario, y grupos de población más sensibles y susceptibles de enfermar gravemente. En su vertiente terapéutica, como estrategia para evitar que el virus se expanda hacia los órganos internos del paciente y facilitar su eliminación en los que presentan mayor gravedad”
Estos primeros anticuerpos darán la pista a los investigadores para saber qué aminoácidos sustituir a fin de generar inmunoglobulinas de muy alta afinidad. “Creemos que es posible conseguir el bloqueo del 100% del coronavirus a bajas concentraciones”.
Alarcón también explica que uno de los “efectos colaterales” positivos de esta investigación, que no se encontraba dentro de sus objetivos, ha sido el desarrollo de una línea celular que expresa la proteína S y que “puede constituir un método de detección de presencia de anticuerpos mucho más sensible que el de los que disponemos actualmente”.
Anticuerpos de llamas podrían servir como tratamiento de la Covid-19
Dos nanocuerpos obtenidos de camélidos obtienen prometedores resultados en el laboratorio frente al SARS-CoV-2.
Un equipo de científicos del Instituto Rosalind Franklin, en Reino Unido, ha identificado una combinación de anticuerpos derivados de las llamas que bloquean eficazmente la unión del SARS-CoV-2 con la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2) en cultivo celular. Estos esperanzadores resultados que acaban de hacerse públicos en Nature Structural & Molecular Biology abren la puerta a estudiar el efecto de los anticuerpos camélidos frente al coronavirus.
Los anticuerpos estudiados son dos variantes pequeñas y estables de anticuerpos de las llamas, y que reciben el nombre de nanocuerpos. La administración de estos nanocuerpos persigue una inmunización pasiva, al igual que la estrategia de dar plasma de pacientes convalecientes, como un tratamiento eficaz contra la Covid-19.
A diferencia de lo que ocurre en los humanos y en la mayoría de los mamíferos, los camélidos tienen un tipo de anticuerpos de cadena pesada, el nanocuerpo, cuyo pequeño tamaño (aproximadamente una cuarta parte del tamaño de un anticuerpo humano) y gran estabilidad les convierte en candidatos fácilmente reproducibles con fines terapéuticos.
En este estudio, que ha coordinado el director del Instituto Rosalind Franklin, James Naismith, los científicos han identificado y caracterizado dos nanocuerpos estrechamente relacionados (H11-H4 y H11-D4) que pueden bloquear la unión del pico SARS-CoV-2 a ACE2 en cultivo celular. Los nanocuerpos se dirigen a una región de la proteína adyacente y ligeramente superpuesta con la zona de unión a la ACE2. Ambos nanocuerpos neutralizan el SARS-CoV-2 in vivo, si bien H11-H4 ha mostrado una capacidad de neutralización particularmente alta y potencialmente sinérgica con la acción de un anticuerpo humano.
Los investigadores sugieren que los nanocuerpos podrían aplicarse solos o en combinación con otros anticuerpos utilizados para la inmunización pasiva de pacientes con Covid-19 grave. Como los anticuerpos derivados de camélidos están altamente conservados con sus homólogos humanos, es de esperar que en humanos generen respuestas inmunes bajas; no obstante, ya hay disponibles estrategias de humanización de estos anticuerpos.
De hecho, el empleo de los anticuerpos de camélidos es una estrategia que se lleva intentando desde hace tiempo frente a los coronavirus SARS-CoV-1 y MERS.
Otro equipo de científicos de la Universidad de Texas (UT), en Austin, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) estadounidenses y la Universidad de Gante, en Bélgica, que llevaban trabajando en 2016 con estos anticuerpos, también han publicado recientemente el potencial de dos nanocuerpos de camélidos para frenar la unión de proteína Spike del SARS-CoV-2 con la célula humana.
Además, desde hace unos años se indaga en la posibilidad de desarrollar una vacuna contra la gripe a partir de los anticuerpos neutralizantes de amplio espectro de las llamas. Este tipo de anticuerpos actúa sobre una región del virus de la gripe que no muta, lo que podría servir para alcanzar una protección universal.
FUENTES:
IMÁGENES:
https://statics-diariomedico.uecdn.es/cms/2020-07/virus.jpg
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